Bart Loeys

“Als je nu ook nog de genetische basis van deze aandoening kan vinden, dan ga ik op pensioen…” Nadat ik in 2004 tesamen met mijn toenmalig mentor Prof. Dr. Harry Dietz een nieuw klinisch beeld beschreven had, gaf hij me deze uitdaging. Als wetenschapper ga je een dergelijke uitdaging natuurlijk met veel plezier aan. Het was in de nasleep van 9/11 dat ik begin 2002 naar de Verenigde Staten trok om er opgeleid te worden tot “klinisch geneticus” en dat een cruciale periode in mijn wetenschappelijke carrière aanvatte. Wie weet hoe het zou gelopen zijn als België toen reeds een officiële opleiding en erkenning van klinisch geneticus had?!

Toen ik als 18-jarige het boek “De Levende Cel: een rondreis in een microscopische wereld” van Christian De Duve verslond en in de biologielessen de magische verhalen van mijn biologie-leraar rond de wetten van Mendel, chromosomen en DNA in me opnam, werd een genetische droom geboren. Jammer genoeg overleed die leraar veel te jong. Desalniettemin: “Leraar Piet, bedankt voor je begeesterende biologielessen, je bent een inspiratiebron voor mijn beroepsloopbaan geweest!

Na mijn geneeskunde studies werd ik in het Universitair Ziekenhuis Gent door Prof. Dr. Jules Leroy uitverkoren om te starten met een opleiding tot kinderarts. Prof. Dr. Leroy was het officiële diensthoofd pediatrie, maar was eigenlijk een geneticus in hart en nieren. Hij beschreef als eerste de symptomatologie en genetische basis van “I-cell disease”. Zijn “erfelijke” begeestering bracht me tijdens mijn opleiding tot kinderarts opnieuw in contact met genetica en hij leidde me binnen in de fantastische discipline van de medische genetica.

Onder het promotorschap van Prof. Dr. Anne De Paepe bekwam ik van het FWO een aspirantschap om de genetische basis van erfelijke bindweefselaandoeningen verder te bestuderen. Het Marfan syndroom werd gebruikt als paradigma voor de studie van thoracale aorta aneurysma’s, verwijdingen van de hoofdslagader die tot plotse dood kunnen leiden als de verwijding te groot wordt en een aortascheur ontstaat. In 1991 beschreef Prof. Dr. Harry Dietz de genetische oorzaak van Marfan syndroom: een tekort aan of slechte kwaliteit van het extracellulaire matrix eiwit fibrilline-1, veroorzaakt door genetische mutaties in het FBN1 gen. Het was dan ook een logische stap om een klinisch en labo-fellowship te gaan doen in het “Mekka” van de Marfan-wereld: de genetische kliniek van Prof. Dr. Victor Mc Kusick enerzijds, de vader van de moderne medische genetica, en het labo van Prof. Dr. Harry Dietz anderzijds, beiden in het Johns Hopkins Universitair Ziekenhuis in Baltimore. In 2002 werd een droom dus realiteit en dit mede dankzij steun van het FWO en het Fonds Horlait-Dapsens.

In de genetische kliniek van Johns Hopkins zag ik samen met Prof. Dr. Dietz vele Marfan patiënten. Af en toe zagen we echter ook patiënten die op Marfan syndroom leken, maar toch net iets anders waren. Hun aortaverwijdingen leken ernstiger: ze begonnen op jongere leeftijd, evolueerden sneller en beperkten zich niet tot de basis van de aorta (waar hij uit het hart komt) maar waren aanwezig over het hele verloop van de aorta en ook in de zijtakken van de aorta. Daarnaast vertoonden de arteriële bloedvaten een opvallend kronkelend verloop. Nog meer intrigerend was de aanwezigheid van een aantal niet-cardiovasculaire klinische kenmerken die we niet bij patiënten met het Marfan syndroom zien: een tweelobbige huig (bifide uvula) of zelfs gespleten verhemelte, wijd uiteenstaande ogen (hypertelorisme) en vroegtijdige sluiting van de schedelnaden (craniosynostosis). Ik herinner me nog levendig hoe we meer en meer overtuigd geraakten van het bestaan van een niet-eerder beschreven bindweefselaandoening als we in de keel van een nieuwe aneurysma-patiënt die tweelobbige huig zagen. Alhoewel een tweelobbige huig bij 1 tot 2% van de algemene bevolking voorkomt, kon het steeds weer tezamen voorkomen van dit symptoom en aorta-aneurysma’s geen toeval meer zijn.

In 2004 hadden we een tiental van deze atypische patiënten verzameld. Het was toen dat Prof. Dr. Dietz mij uitdaagde om de genetische oorzaak van deze “nieuwe ziekte” te vinden. Op basis van de destijds beschikbare wetenschappelijke literatuur over het Marfan syndroom en aorta aneurysma’s, selecteerde ik enkele kandidaatgenen. Ik dook het labo in om de genetische code van die kandidaatgenen letter per letter te bestuderen. In het tweede dat gen onderzocht werd, TGFBR2, vond ik 6 van de 10 patiënten een genetische mutatie. TGFBR2 codeert voor een receptor van een bijzonder groeifactor, transforming growth factor beta (TGFbeta). TGFBR2 vormt een complex met TGFBR1 en dit laatste gen bleek in de vier overblijvende patiënten een mutatie te bevatten. Een nieuw syndroom was geboren, dat door Victor McKusick het “Loeys-Dietz syndroom” werd gedoopt. Het was meteen ook de start van mijn gedroomde carrière als “arts-wetenschapper”.

Bij mijn terugkeer in 2005 bekwam ik van het FWO een fundamenteel klinisch mandaat om verder onderzoek naar de genetische basis van bindweefselaandoeningen te doen. Ondertussen loopt reeds de derde termijn van 5 jaar van dit fundamenteel klinisch mandaat. Dank zij dit mandaat is de combinatie van klinische zorg en fundamenteel onderzoek mogelijk. De patiëntenzorg is elke dag opnieuwe een inspiratiebron voor nieuwe vooruitgang in het beter begrijpen van het ontstaan van aorta-aneurysma’s. Met het ontdekken van het Loeys-Dietz syndroom en de kennis vergaard uit de studie van Marfanmuizen hebben we aangetoond dat deze groeifactor TGFbeta, een essentiële rol speelt in het ontstaan van aortaverwijdingen. Deze ontdekking heeft ook geleid tot nieuwe behandelingsstrategieën.

Sinds 2010 heb ik mijn eigen onderzoeksgroep in het centrum medische genetica van het Universitair Ziekenhuis in Antwerpen. Dankzij FWO-project, FWO-aspirantschap en FWO-postdoc ondersteuning werden in de loop der jaren bijkomende genen (TGFB2, TGFB3, SMAD2, BGN, SMAD6) geïdentificeerd die genetisch oorzaken vormen van aorta verwijding. De steun van het FWO was ook een opstap naar nog sterkere onderzoeksondersteuning door Europese grants. In 2013 verwierf ik een prestigieuze ERC starting grant, waarbij ik genetisch meer complexe vormen van aortaverwijding ben gaan bestuderen. Dit onderzoek werd opnieuw op internationaal niveau sterk gewaardeerd, want in 2019 start ik met een ERC consolidator grant. In dit onderzoeksproject willen we onderzoeken waarom personen met dezelfde aneurysma-veroorzakende genetische verandering toch een groot verschil in ziekte-ernst kunnen vertonen. Als we de modificerende mogelijkheden van moeder natuur beter kunnen begrijpen, kunnen we moeder natuur proberen nabootsen met medicijnen die op dezelfde manier werken.

Door internationale samenwerkingen willen we de behandeling van aorta verwijding in de komende jaren nog verder optimaliseren; niet in het minst met collega en vriend Hal (Harry) Dietz, want die ging desondanks het feit dat ik de genetische basis van het Loeys-Dietz syndroom vond gelukkig niet op pensioen!