Na de Eerste Wereldoorlog (1914-1918) werd het in brede kring duidelijk dat de Belgische economie behoefte had aan meer innovatie en weer moest worden opgestuwd in de vaart der volkeren. Toen koning Albert I op 1 oktober 1927 opriep tot een nieuwe impuls voor het fundamenteel wetenschappelijk onderzoek als basis voor meer toegepast onderzoek en economische ontwikkeling, sprak hij uit wat bij andere beleidsmakers al langer leefde. Een concreet resultaat was de oprichting op 27 april 1928 van het Nationaal Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek. Het was één van de eerste research councils op het Europese continent. Het zakenleven nam daarbij toen nog het voortouw.
Het NFWO moest aanvankelijk werken met bescheiden middelen. Tijdens het eerste werkingsjaar kende het 158 subsidies in totaal toe, een aantal dat de volgende jaren weliswaar steeg. Van meet af aan werden aspirantschappen gefinancierd en daarnaast het mandaat van ‘gassocieerde’, enigszins te vergelijken met het huidige postdoctorale mandaat. Tijdens de eerste 25 jaar van zijn bestaan heeft het NFWO 456 aspirantschappen verleend, een bescheiden aantal vanuit een hedendaags perspectief: vandaag zijn er bij het FWO alleen al gemiddeld 850 aspiranten fundamenteel onderzoek per jaar in functie. De stijgende lijn in het aantal predoctorale mandaten sinds 1928 liet vooral een opwaartse knik zien gedurende de jaren ’60. De democratisering van het universitair onderwijs was daaraan niet vreemd. Een vergelijkbare evolutie vertoonde het kanaal voor postdoctorale mandaten. Voor gevestigde academici waren er aanvankelijk de dotaties aan geleerden en middelen voor technisch personeel, onderzoeksreizen en uitrusting. Pas na de oorlog kwamen daar de onderzoeksprojecten zoals we die vandaag kennen bij. Over de aanvragen bij het NFWO beslisten van bij het begin 24 gespecialiseerde wetenschappelijke commissies. De grenzen tussen fundamenteel en toegepast onderzoek waren toen nog wel minder afgelijnd dan nu.
Als antwoord op de grensoverschrijdende ontplooiing van de wetenschappen, versterkte het NFWO doorheen de jaren zijn internationale banden. Zo behoorde het in 1974 tot de stichtende leden van de European Science Foundation (ESF) en sindsdien is het FWO zich blijven engageren voor samenwerking in Europa en met partners elders in de wereld. De transnationale dimensie kwam verder uit de verf door middel van reiskredieten en de stimulering van internationale wetenschappelijke contacten in het kader van onderzoeksmandaten en -projecten.
Niet alleen gingen de democratisering van het hoger onderwijs en het concept van de welvaartstaat niet geruisloos voorbij aan het NFWO. Ook de hervorming van België langs communautaire lijnen had grote impact. Vanaf 1969, één jaar voor de eerste hervorming van de Belgische staat volgens communautaire lijnen, werden de commissies en de Raad van Bestuur samengesteld op basis van taalpariteit. In 1988, toen een nieuwe staatshervorming het wetenschapsbeleid naar de gemeenschappen verschoof, begon een ‘federalisering’ van het FWO op zich. Dat proces leidde ten slotte tot de oprichting in 1996 van het Fonds wetenschappelijk Onderzoek – Vlaanderen (FWO), dat het jaar daarna de eerste beheersovereenkomst met de Vlaamse gemeenschap sloot. Het FWO zag in de jaren daarna zijn ontvangsten toenemen. De Vlaamse Gemeenschap werd de grootste financier, vandaag goed voor circa 80 procent van het FWO-budget. In 2006 kreeg het FWO bij Koninklijk Besluit het statuut van Stichting van Openbaar Nut en in 2009 werd het bij decreet een extern verzelfstandigd agentschap (EVA).
Het FWO werd voor jaren hét adres voor de ondersteuning van fundamenteel onderzoek. In 2014 echter bevatte het nieuwe Vlaamse regeerakkoord een ingrijpende beleidskeuze: het IWT werd opgedoekt en zijn programma’s opgedeeld tussen het FWO en het Vlaamse Agentschap Innoveren en Ondernemen (VLAIO). Het leidende principe bij deze hervorming was dat academische onderzoekers in eerste instantie terecht konden bij het FWO en de ondernemingen bij VLAIO. In de lijn van deze gedachtegang werden de IWT-programma’s voor projecten strategisch basisonderzoek (SBO), de beurzen voor predoctoraal strategisch basisonderzoek (SB-beurzen) en toegepast biomedisch onderzoek (TBM) voortaan ondergebracht bij het FWO. Daarbij nemen immers academische instellingen en hun wetenschappers het voortouw. Ook de Herculesstichting, die sinds 2007 instond voor de financiering van zware en middelzware onderzoeksinfrastructuur, ging op in het FWO. De uitbreiding van het FWO-aanbod en de administratieve vertaling daarvan bracht een hele hervorming met zich mee. Die wordt nu volop uitgerold.
Het FWO bleef natuurlijk tot op vandaag evolueren, maar consolideerde zich wel rond het nieuwe en grotere geheel aan programma’s en opdrachten dat sinds 2014 was ontstaan. In 2022 verhuisde de organisatie naar een nieuw adres: Leuvenseweg 38 in Brussel, dat als Hoek38 ook een huis is voor de Vlaamse wetenschap.